研究背景：儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速（CPVT）是一种罕见的遗传性心律失常综合征，因体力活动、应激及儿茶酚胺激发等因素可引发潜在致命性室颤（VF）。典型症状包括运动或情绪应激后的频繁晕厥、癫痫或猝死。已有研究识别出多个与CPVT及肌浆网（SR）钙释放相关的基因，包括RyR2、FKBP126、CASQ2、TRDN和CALM1-3。当儿茶酚胺激发导致RyR敏感性增加，心肌细胞内Ca²⁺升高时，钙波易发。目前，RyR2通道缺陷引起CPVT患者室性心律失常的机制尚不完全明确。以往研究提出“双时钟理论”，有望揭示特定膜蛋白或钙离子处理蛋白功能障碍如何导致包括CPVT在内的心律失常。RyR2-R2474S突变小鼠出现运动诱发的室性心律失常及心源性猝死。基于此，西南医科大学心血管研究所的雷鸣教授与谭晓秋教授团队对野生型小鼠（WT）和RyR2-R2474S突变小鼠的心脏进行了深入研究，相关成果在《Journal of Molecular and Cellular Cardiology Plus》上发表，为理解CPVT的致心律失常机制提供了新视角。

研究方法：本研究利用高分辨荧光标测技术（Optical Mapping）研究了WT小鼠与RyR2-R2474S杂合子小鼠的心脏在不同条件下的电生理特征，包括动作电位（AP）及细胞内钙瞬变（CaT）。

研究结果

1. RyR2-R2474S/+心脏表现出高度促心律失常倾向：文章首先评估了WT小鼠与RyR2-R2474S/+小鼠在接受肾上腺素刺激前后的致心律失常倾向。实验结果显示，在体实验中，异丙肾上腺素（ISO；10mg/kg）刺激后，RyR2-R2474S/+小鼠频繁发生室性心律失常，而野生型小鼠未见此现象。离体实验结果也一致，RyR2-R2474S/+小鼠心脏的整体电活动中存在与室性心律失常相关的异常折返现象，显示出更强的促心律失常倾向。

2. RyR2-R2474S/+心脏表现出Ca2+动力学异常：进一步利用高分辨荧光标测技术，对两组小鼠的心脏进行灌流研究。结果显示，无论是在ISO刺激前还是刺激期间，RyR2-R2474S/+小鼠的CaTD50均显著长于野生型小鼠。ISO刺激虽使两组的CaT缩短，但RyR2-R2474S/+小鼠的缩短程度低于野生型小鼠。此外，RyR2-R2474S/+小鼠的CaTD80离散度较低，且在ISO刺激后无显著变化。

3. RyR2-R2474S/+小鼠心脏在CaT与Vm（跨膜电压）之间存在异常时间关系：最终分析比较了实验组在不同条件下获得的CaT与Vm信号波形的时序关系，结果表明，RyR2-R2474S/+小鼠心脏在达到峰值时间上存在显著延迟，尤其是在跨膜电压复极化与胞质内Ca²⁺浓度衰减之间。此外，在ISO干预后，RyR2-R2474S/+心脏显示出频率依赖性的CaT交替及相应的APD交替现象，而WT小鼠未出现此情况。

结论

本研究通过对RyR2-R2474S小鼠心脏的跨膜电位（Vm）和细胞内钙瞬态（CaT）进行定位研究，分析电压-钙延迟时间，为组织水平上理解CPVT的致心律失常机制提供了新见解。同时，研究结果强调了尊龙凯时在生物医学研究中的重要性，并期待未来的研究能够进一步揭示CPVT的潜在治疗靶点。